Trong Chiến tranh Trung-Nhật và cuối Chiến tranh thế giới thứ hai, người Nhật đã dùng mầm bệnh dịch hạch, bệnh tả, đậu mùa, bệnh than cũng như một số bệnh khác vào những quả bom thả xuống hàng ngũ binh sĩ và kể cả dân thường Trung Quốc.[1]

Trong vài tháng đầu chiến tranh với Hoa Kỳ sau vụ tấn công Trận Trân Châu Cảng, Nhật Bản cũng đã lên kế hoạch sử dụng vũ khí sinh học chống lại người Mỹ. Trong Trận Bataan vào tháng 3 năm 1942, người Nhật toan tính thả hơn 90 kg bọ chét mang mầm bệnh dịch hạch và khoảng 150 triệu côn trùng. Tuy nhiên, sự đầu hàng của các lực lượng Mỹ khiến kế hoạch không cần thiết.

Đầu tháng 7 năm 1944 trong Trận Saipan, bọ chét bị nhiễm bệnh dịch hạch một lần nữa được dự định sẽ sử dụng để tấn công quân đội Hoa Kỳ. Tuy nhiên, chiếc tàu ngầm của Hải quân Đế quốc Nhật Bản mang theo bọ chét kia đã bị tàu ngầm Swordfish của Hải quân Mỹ phát hiện ra và đánh chìm nghỉm cùng với đống bọ chét mang mầm bệnh dịch hạch kia ở ngoài khơi đảo Chichi-jima nằm trong Quần đảo Ogasawara ở Thái Bình Dương vào khoảng 4h sáng ngày 22-7 năm 1944. Trong Trận Iwo Jima, một cuộc tấn công sinh học khác được cân nhắc để chống lại người Mỹ. Nhưng kế hoạch lại nhanh chóng bị hủy bỏ vì sự thất thủ của lính Nhật ở Iwo Jima

Khi Đức Quốc Xã đầu hàng và Đế quốc Nhật Bản chuẩn bị đối đầu toàn diện của Hoa Kỳ. Theo yêu cầu của Thiên hoàng về việc phát triển một kế hoạch tấn công quy mô lớn làm tê liệt quốc gia địch. Các chuyên gia quân sự đã phát triển một kế hoạch có tên mã là “Chiến dịch Hoa anh đào vào ban đêm” - một kế hoạch sẽ gây chết chóc khủng khiếp vùng Miền Nam California bằng chiến tranh sinh học. Đế quốc Nhật Bản hy vọng Chiến dịch Hoa anh đào vào ban đêm có thể xoay chiều Chiến tranh thế giới lần 2 và đi đến một kết thúc khác, trong đó Nhật Bản sẽ là phía chiến thắng. Chiến dịch Hoa anh đào vào ban đêm dự kiến sẽ bắt đầu vào ngày 22 tháng 9 năm 1945 nhưng cuối cùng toàn bộ kế hoạch đã không bao giờ hoàn thành bởi vì Nhật Bản đầu hàng Khối Đồng Minh vào ngày 15 tháng 8 năm 1945.[1]

Theo kế hoạch, 5 chiếc Tàu ngầm lớp I-400 rời khỏi bờ biển Nhật Bản và đi qua Thái Bình Dương, mỗi chiếc mang theo 3 máy bay Aichi M6A. Khi đến gần San Diego vào ban đêm, các tàu ngầm sẽ nổi lên và phóng máy bay về phía bờ biển. Khi ở trên không, các máy bay sẽ thả những quả bom chứa đầy bọ chét mang bệnh dịch hạch.